腫瘤免疫治療在癌癥治療中具有獨特優(yōu)勢，受到越來越多研究機構(gòu)和制藥企業(yè)的青睞。鑒于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，腫瘤免疫治療涵蓋了多種作用機制和藥物形式，發(fā)展情況各不相同。本文從發(fā)展階段、作用機制和研發(fā)機構(gòu)等情況進行分析，旨在闡述腫瘤免疫藥物開發(fā)的總體趨勢和方向，為抗腫瘤藥物研發(fā)提供依據(jù)。

一、發(fā)展歷程

       科學(xué)技術(shù)的持續(xù)革新，帶來了腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。隨著腫瘤免疫學(xué)、細胞生物學(xué)和分子技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫治療在實驗室研究和臨床應(yīng)用中蓬勃發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種有效治療腫瘤的方法。

圖1 腫瘤免疫治療發(fā)展歷程

資料來源：根據(jù)公開資料整理

二、作用機制

       腫瘤免疫治療是通過主動或被動方式使機體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其抑制和殺傷腫瘤功能的治療方法。腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑（ICB）、過繼性細胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）、腫瘤特異性疫苗、小分子免疫藥物等。腫瘤免疫治療有著特異高效，并使機體免于傷害性治療等優(yōu)點，隨著腫瘤免疫學(xué)理論的深入研究和技術(shù)的不斷進步，其有望實現(xiàn)根治腫瘤的新突破，成為腫瘤治療的主流方法。

（一）免疫檢查點抑制劑（ICB）

       免疫檢查點是對控制免疫反應(yīng)持續(xù)時間和幅度至關(guān)重要的抑制途徑，腫瘤可以利用這些途徑抵抗免疫作用。檢查點抑制劑藥物具有干擾腫瘤抵抗免疫機制的能力，增強人體對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。免疫檢查點抑制劑包括第一代的抗CTLA-4抗體，第二代的抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體，第二代ICB比第一代ICB的選擇性和安全性更高。臨床結(jié)果顯示，ICB療法的實際獲益人群占患者比例極小，研究ICB與化療或靶向藥聯(lián)用治療腫瘤，以及制定用于篩選潛在獲益人群的生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)是未來的重點方向。

（二）過繼性細胞轉(zhuǎn)移療法（ACT）

       ACT是個體化的腫瘤治療方法，通過從患者體內(nèi)分離免疫活性細胞，在體外誘導(dǎo)分化、改造、擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，靶向抗原特異性的腫瘤細胞，發(fā)揮抑制和殺傷腫瘤作用。目前，CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞療法）和TCR-T療法（T細胞受體嵌合型T細胞療法）是效果較為突出的療法。CAR-T的主要副作用有細胞因子釋放綜合征（CRS）和不明原因的神經(jīng)毒性，對惡性血液腫瘤治療中表現(xiàn)出強大持久的殺傷力，在治療實體瘤方面也取得了一些進展。

（三）腫瘤特異性疫苗

       腫瘤特異性疫苗是一種治療性的主動免疫療法，其原理是基于腫瘤突變產(chǎn)生的抗原，將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活B細胞和T細胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答并作用于特定類型的腫瘤細胞，達到預(yù)防腫瘤發(fā)生和清除腫瘤的目的，因此尋找理想的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原對于發(fā)揮疫苗的作用至關(guān)重要。與單價疫苗相比，多價疫苗的療效相對更有保障，而與其他免疫療法的聯(lián)合治療更能體現(xiàn)疫苗的價值。

（四）小分子免疫藥物

       目前大分子藥物在腫瘤免疫療法中占據(jù)了主導(dǎo)地位，而一些小分子免疫藥物由于前景可觀也取得了一定進展。研究結(jié)果表明，CSF1R，IDO，ALK-5，CXCR1/CXCR2等在腫瘤微環(huán)境的細胞中大量表達，掀起了上述靶點的研發(fā)熱潮。目前，CSF1R抑制劑，IDO抑制劑，ALK-5抑制劑等已處于研發(fā)后期，未來將開展更多的基礎(chǔ)研究來完成由實驗室到病床的轉(zhuǎn)化。

三、研發(fā)機構(gòu)

      頭部集聚效應(yīng)明顯。2018年，共有655個公司與機構(gòu)開展腫瘤免疫藥物研發(fā)，這一數(shù)字較去年同期增長42%。在最為活躍的公司與機構(gòu)榜單上，前8名均為大型醫(yī)藥企業(yè)。同時，學(xué)術(shù)科研機構(gòu)也在扮演著越來越重要的角色，在臨床試驗數(shù)量超過10個的15家公司與機構(gòu)中，有4家屬于科研機構(gòu)，包括深圳市免疫基因治療研究院、中國人民解放軍總醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院等三家中國科研機構(gòu)。

      試驗主要集中在臨床早期。TOP15公司與機構(gòu)總計開展臨床試驗213個，其中Ⅰ期試驗個數(shù)100個，占整體總數(shù)的46.9%；Ⅱ期試驗個數(shù)87個，占整體總數(shù)的40.8%；Ⅲ期試驗個數(shù)10個，占整體總數(shù)的4.7%。

四、靶點分布

1. 藥物研發(fā)向熱門靶點集中

      2018年，全球在研靶點417個，其中一半的藥物項目集中于前48種熱門靶點。與2017年比較，2018年靶向腫瘤新抗原的研發(fā)項目增加了133%，增加的靶點有望為未來腫瘤免疫治療帶來更多的藥物。

2. CD19、PD-1/PD-L1的關(guān)注度日益增強

       2018年，CD19在研項目126個，較2017年增加34個；PD-1在研項目108個，較2017年增加16個；PD-L1在研項目88個，較2017年增加17個，三個靶點分列項目增加數(shù)量三強。表明研究工作正在向效果明顯的靶點靠攏，同時意味著未來的競爭會更加集中。值得注意的是，針對非特異性腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的藥物項目正在減少，表明免疫治療領(lǐng)域正在向著更加精準(zhǔn)的方向發(fā)展。

圖3 全球在研項目數(shù)量Top10靶點分布

資料來源：ClinicalTrials

五、上市藥物

       自2010年開始，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一系列腫瘤免疫療法藥物，開啟了腫瘤免疫療法的新時代。其中批準(zhǔn)最多的為單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑，如CTLA-4單抗、PD-1/PD-L1單抗，而研究較為火熱的為CAR-T等細胞療法。目前，這些獲批的療法中僅有少量在國內(nèi)上市，更多的處于臨床試驗階段，預(yù)計未來五年內(nèi)將迎來國內(nèi)上市高峰期。

表1 2010年至今FDA批準(zhǔn)的腫瘤免疫治療藥物目錄（部分）

資料來源：FDA

六、小結(jié)

       近年來，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和科學(xué)技術(shù)進展突進，為腫瘤免疫藥物的開發(fā)提供了深厚的知識沉淀和技術(shù)儲備，促使腫瘤免疫藥物出現(xiàn)爆發(fā)式增長，成為與手術(shù)、化療和放療并列齊驅(qū)的第四種腫瘤治療方法。

       目前，腫瘤免疫療法的治療范圍有限，只能在小部分患者身上有效果，能否使廣大癌癥患者得到治療還有待理論和技術(shù)的進一步提升。小分子免疫藥物由于具備調(diào)節(jié)一些大分子藥物不能達到的免疫通路靶點而受到重視，成為了腫瘤免疫治療中生物藥的有效補充。同時，利用免疫機制之間或者免疫療法與其他抗癌藥物、放射療法等的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥來增強治療效果日益受到研究者的重視。